Il 17 gennaio 1828 apre a Torino, in un alloggio preso in affitto in via Palazzo di Città, il “Deposito de’ poveri infermi del Corpus Domini” (detto anche: Ospedaletto della Volta Rossa), nel quale ricovera ammalati che non trovano accoglienza negli ospedali cittadini. Qui, grazie alla generosa disponibilità di alcune signore, in particolare della vedova Marianna Nasi Pullino – considerata cofondatrice dell’opera – e di volontari, inizia la sua opera.
Nel settembre del 1831 a causa del colera che dilaga a Torino, chiude la piccola infermeria per disposizioni della pubblica autorità. Tuttavia, sorretto dalla fede nell’azione di Dio, il Cottolengo è ispirato ad aprire, nel 1832, una nuova casa nel quartiere torinese Valdocco o Borgo Dora (dove attualmente trova ancora la sua collocazione), e che chiama “Piccola Casa della Divina Provvidenza”.
In tale istituzione il Cottolengo accoglie i malati esclusi dagli altri ospedali e diverse persone povere e bisognose: disabili, epilettici, sordi, invalidi, orfani e offre loro casa, cura sanitaria, assistenza, educazione, istruzione. La “Piccola Casa della Divina Provvidenza” è riconosciuta ufficialmente dal Re Carlo Alberto con Regio Decreto il 27 agosto 1833.
Il Cottolengo, pur attraversando nella sua vita momenti drammatici, mantiene sempre una serena fiducia di fronte agli eventi: attento a cogliere il ruolo della paternità divina, riconosce in tutte le situazioni la presenza e la misericordia di Dio e, nei poveri, l’immagine più amabile della sua grandezza. Una caratteristica del Santo è quella di non fare piani grandiosi ma di mettersi a disposizione della Divina Provvidenza come un umile “manovale”, un semplice strumento nelle mani di Dio Padre.
Contrariamente agli altri istituti assistenziali contemporanei, il Cottolengo intraprende la sua Opera confidando unicamente nella Divina Provvidenza la quale, come scrisse egli al Re, “per lo più adopra mezzi umani”, cioè la carità dei benefattori.